国立病院機構｜宇多野病院｜関西脳神経筋センター

治療の目標水準

「TNFα阻害薬」を使った治療は、現在我々が持っている治療手段の中で、最も強力な治療です。とくに、「関節の骨の破壊を止められるかもしれない」というのは、従来の治療では達成困難な、高い水準の治療です。

しかし、他の方法で骨の破壊を止められるのであれば、TNFα阻害薬を使用する必要はありません。どのような目標が達成できたら、現在の治療としては十分な（最高水準の）治療なのか？そのヒントがDr. Smolenの報告にあります。(Arthritis Rheum 2006; 54: 702-10)

MTXだけでも最高水準が達成できることがある

ASPIREという治療研究があります。この研究では、MTX（メソトレキセート、リウマトレックスのことです）単独で治療するグループと、MTXとレミケードを併用して治療するグループとで、1年間の治療後にどのような差がでてくるのかを調べています。

とくに、関節の骨の破壊の差に着目しているのが特徴です。ASPIREは発症してからの期間が平均10ヶ月という早期の患者さんを対象としています。関節の骨の破壊は、発症してから2年以内に、とくに進行するといわれているので、この時期での患者さんで、破壊を抑えることができれば、非常に意義のあることになります。結果は、当然のこととして、レミケードを併用しているグループに軍配があがりました（骨の破壊が進行しませんでした）。しかし、細かく検討してみると、「MTX単独だと確かに骨の破壊が進行する人が多いけれども、中には、レミケードを併用した人と同様に進行が食い止められた人もいた」ことがわかってきました。

MTXだけでも有効な人の特徴

MTX単独でも、骨の破壊に差がなかった人たちの特徴は、以下のものでした。
①開始時のCRPが0.6未満
②1年間の平均のCRPが0.5未満
③1年間の平均の血沈が14.7未満
④1年間の平均の腫れている関節の数が４未満

つまり、これらの条件を満たす人は、TNFα阻害薬を使わずとも、MTX単独療法でかまわない、十分に関節の骨の破壊を食い止められる、ということになります。

また、「レミケードを併用した人と比べて骨の破壊に差はあるものの、それ程大きな差ではなかった人」の特徴として、「開始後14週（レミケード4回目）の時点で、DAS28という関節評価の指数が2.8未満」となっていることがわかりました。

「DAS28が2.8」という状態を、具体的に言うと、例えば、「腫れている関節が1ヵ所、抑えると痛い関節が1ヵ所、CRPが0.5、全体の状態が、一番調子が悪かった時の2割程度」、というようなことになります。この様な人も、TNFα阻害薬の必要性は少ないと思われます。

治療の目標水準

まだ、広くコンセンサスの得られているものではなく、私の個人的な意見ですが、関節の骨の破壊といった点からしますと、これらの条件が、今後の治療の目標になるものと思われます。

簡略化すると「腫れている関節は3個以下（できれば1個以下）、CRP・血沈は正常値」ということになりましょうか。

この条件が達成できるのであれば、必ずしもTNFα阻害薬を使用しなくても良いと思われます。また、これが達成できていない場合は、TNFα阻害薬を使うにせよ、使わないにせよ、治療の調節の余地があるということになると思われます。

この質問に答えるために、逆に、どんな人には、TNFα阻害薬が効きにくいのか、を検討してみようと思います。

TNFα阻害薬は、もちろん現在我々が持っている最高の治療薬ですが、決して万能のものではありません。炎症による関節の痛みや腫れを抑える効果も100％のものではありませんし、関節破壊の進行も、100％抑えるといったものではありません。再び、Dr. Smolenの報告に注目してみましょう。

TNFα阻害薬が効きにくい人の特徴

ASPIRE試験では、MTX単独の人の6割で関節破壊が進行していますが、MTXとレミケードを併用した人でも4割で関節破壊が進行しています。TNFα阻害薬でも関節破壊の進行を抑えにくい人達、の特徴は以下のようなものでした。
①すでに骨破壊がある
②高齢

「発症してからの期間が長くて、骨破壊がすでにあると、TNFα阻害薬は効きにくい傾向がある」ということになりそうです。

TNFα阻害薬は、発症早期に、より効きやすい

まとめますと、TNFα阻害薬が有効なのは、以下の特徴を持つ人と言えそうです。
①まだ骨破壊がない
②発症早期

おそらく、ある程度関節の骨が破壊されてしまうと、一般の方にも見られるような変形性関節症（重みがかかって軟骨が磨り減ってしまうこと）のように、炎症とは関係なく、機械的な刺激で破壊が進むこともあるのだと思われます。

これについては、明確にはお答えできません。
①発症からの「期間」が問題なのか、
②関節の骨の破壊の程度が問題なのか、もわかりません。
あえてお答えすると、「発症して1～2年以内」というところが、おおかたの意見のように思われます。

それでは、発症してある程度たってしまい、すでに関節の骨も変形してきている人は、どうしたらよいのでしょうか。

発症してからの期間が長い人でもTNFα製剤使用の意義はある。
①関節の腫れや痛みを改善させる
②関節の骨の破壊の進行を遅らせる
③疲労感などの「生活の質」の改善

わが国の現状では、まだ先ほど上げた、MTX単独でも変わらないという条件、「腫れている関節は3個以下（できれば1個以下）、CRP・血沈は正常値」、に到達している人は少ないものと思われます。このような場合は、やはりTNFα阻害薬を試みる価値があると思われます。炎症を抑えることにより、発症して間もない人ほどではないかもしれませんが、破壊の進行の速度を鈍らせることは期待できます。

また、TNFα阻害薬を使用して、炎症を抑制することにより、疲労感の改善や、気分の安定など、「生活の質」を改善することも知られています。

治療の目標水準を達成してもなお、症状が強い時の対応
そのうえで、つまり、「腫れている関節は3個以下（できれば1個以下）、CRP・血沈は正常値」、という条件を整えたうえで、なお、痛みなどに悩まされる場合、こういうときは、
①整形外科やリハビリテーション科による治療（手術・装具療法など）の適応
②他の整形外科的疾患の合併や、線維筋痛症などの合併
を考慮する必要があると思われます。

より有効にTNFα阻害薬を使用していくノウハウも蓄積されつつあります。ここでは、その一端をご紹介しましょう。

レミケード

(1)投与時の工夫夫

①量を増やす（捨てずに利用）
②ステロイドで前処置をする
③投与速度を少な目から徐々に増やして、合計３時間くらいでいれる

レミケードは、現在、Kg体重あたり3mgでの使用が義務付けられています。しかし、たとえば米国などでは、もっと多い量、Kg体重あたり10㎎までの使用が許可されています。

レミケードは１瓶に100㎎入っていますので、通常は２瓶、200㎎を使用します。通常は例えば、体重55Kgの人なら165㎎を使って、残りは捨てるのですが、効果不十分の人では、200㎎全部を使うことにより、効果が改善することがあります。

また、レミケードを点滴する直前にステロイド剤を注射すると、レミケードの効果が保たれやすく、副作用も少なくなることが報告されています。

レミケードをゆっくり入れることも、同じようなメリットがあると考えられています。
（さらに申し上げると、投与間隔を短縮すること―米国では4週間隔の投与が認められています―も有効な方法ですが、わが国では認められていません）

(2)併用薬の工夫

レミケードが効いていても、すぐに併用薬（とくにステロイド）を減量しない。

減量するとしたら、4回目投与以後の8週間隔になってから、関節炎症が安定しているのを確認したうえで、併用薬を減量するほうが、リウマチが再燃するリスクを少なくできるようです。

(3)白血球除去療法

関節リウマチの関節で暴れているのは、白血球系統の細胞です。この暴れている白血球の数を減らしてしまおうというのが、白血球除去療法です。

片腕に血管のラインをとり、血液を取り出し、回路を通して白血球を除いた上で、反対の腕の血管のラインから体内に戻します。

白血球は、除去しても、骨髄からすぐ補充されますが、これはまだ「うぶな」白血球ですので、そんなに悪いことをしないだろうと想定されています。この治療法は単独でも有効ですが、レミケードの効果が鈍ってきた患者さんに、この白血球除去療法を行うと、効果がもどってくることがあることが報告されています。
（白血球除去療法は、有効な治療法ですが、簡便性、経済性、効果の出る確率の点で、まだファーストラインの治療とは言い難い面があります）

エンブレル

(1)投与方法の工夫

1週間に1回の投与からはじめる。

エンブレルは、1回25㎎を、週2回、皮下注射することとなっています。ところが、25㎎を週2回投与するかわりに、50㎎を週1回にまとめて投与しても、効果は変わらない、という米国の報告があります。

大柄な米国人が週1回50㎎で十分に効くのであれば、小柄な日本人なら週1回25㎎で、効くのでは？と考えるのは当然のことと思われます。ですから、施設によっては、週1回投与から初めて、効果が不十分な人にだけ、週2回投与にするというところがあります。

確かに、この方が、副作用が少なく、継続率がよくなる印象があります。また、経済的な負担も大幅に軽減されます。

(2)併用薬の工夫

エンブレルは単独でも非常に有効な薬剤ですが、やはり、MTXと併用すると、いっそう効果が高まります。

エンブレルが効いているからといって、MTXなどの併用薬を中止することは、慎重にされたほうが良いと思われます。

レミケードからエンブレル、エンブレルからレミケードへの切り替え
どちらも有効な場合があります（５～７割という報告も）。しかし、まだきっちりとした評価は、なされていません。

レミケードを止めても悪くならない？

今度は、Dr. Quinnからの報告に注目してみましょう。
Dr. Quinnは、MTXとレミケードの併用療法を、10人の発症早期（平均6ヶ月）の人に使ってみました。当然のこととして、すごく良く効いた人、まあまあ効いた人、少ししか効かなかった人が、いたわけですが、皆さん1年間レミケードの投与を受け続けました。

Dr. Quinnのユニークな点は、ここからです。
彼は、この1年の段階で、全員にレミケード投与を中止しました。そして、MTXだけを続けて、さらに1年後の関節の炎症をみてみました。すると、10人のうち、2人を除いては、1年前のレミケードを中止した時と、変わりない状況（良い人はよく、それなりの人はそれなりで）を維持できていることが、明らかになりました。
できれば、良い状態で止めたいものですが、そうでなくても、止めて非常に悪くなる可能性はあまりない、ということが言えそうです。

ここで、問題になるのは、やめて悪くなったときにレミケードを再開してよいのか？ということです。
5ヶ月以上間を空けてレミケードを再開すると、きついアレルギー反応がおこりやすい、という報告があります。これについての安全性は、まだ確立されたものはありませんが、抗アレルギー薬やステロイドなどで、対処が可能のようにも思います。

また、再開前にレミケードに対する抗体があるかどうかをチェックすることでも、リスクを軽減できそうです。

もう1つのTNFα阻害薬、「エンブレル」を止めることができるかどうかについては、まだ明確な報告はありません。

それでは、TNFα阻害薬を使用できない人はどのように治療したらよいのでしょうか。

TNFα阻害薬そのものによる副作用、併用薬による副作用、経済的な問題などで、TNFα阻害薬を使用できない方は、いくらでもいらっしゃると思います。

そのような方は、先ほどのDr. Smolenの報告によれば、MTXを使って、さきほどの目標、「腫れている関節は3個以下（できれば1個以下）、CRP・血沈は正常値」を達成できるようにすれば、関節破壊を最小化できると考えられます。

わが国でのMTX使用量は少なすぎる？

MTXでも、TNFα阻害薬と同等の効果が得られることがあるというDr. Smolenの報告を冒頭にお話しました。したがって、TNFα阻害薬が使用できるできないを問わず、MTXはスタンダードとして使用すべき薬剤だと考えられます。

ここで問題になるのは、わが国で許可されているMTXの最大使用量は8㎎ですが、これは諸外国に比べて、かなり少ないということです。MTXは一般に使用量に応じて効果の高まる薬剤です。さきほどのASPIRE試験では、MTXを20mg使っています。

体格の違いを考慮に入れても、8mg以下の量での効果は微妙なところです。実際のところ、専門施設を中心に、副作用に注意しながら、8㎎より多い量のMTXが用いられています。

わが国のリウマチ診療の中で、いかに安全に、より多くの量のMTXを使用していくかは、大きな検討課題です。

それでは、TNFα阻害薬もMTXも使えない人はどうしたらよいのか？

当然のこととして、それ以外の抗リウマチ薬を使用するしかありません。
では、それらの薬で、TNFα阻害薬に匹敵する効果が得られるのでしょうか？これについては、明確な証拠がまだありません。

しかし、先ほどからの報告は、「使う薬の種類が問題なのではない、どのくらい関節炎症を抑えられるのかが問題なのだ」ということを示しているように思います。

商品名で言うと、アラバ、プログラフです。また、古くからの薬ですが、アザルフィジンEN、リマチルです。

注意して使えばそれほど危険ではない、MTXに匹敵する「アラバ」

アラバはMTXと同等の効果があること、そして、関節の骨が破壊されるのを抑制する効果があることが、治療研究で証明されています。
ですから、アラバを使って例の条件をみたせば、TNFα阻害薬なみの効果が期待できると考えられます。

アラバは、市販直後に間質性肺炎による死亡者が出てしまったため、残念ながら、患者さんはもちろん、医師からも敬遠されているのが、実情です。

しかし、この貴重な経験を経て、安全な使用方法が、わかりつつあります。それは、以下の通りです。

①開始前に、胸部のレントゲンだけではなく、CT像を撮影して、間質性肺炎、肺線維症がとらえられないのを確認する
②定期的に、とくに始めの6ヶ月は2週間ごとに、確実に通院して診察を受ける
③体調に変化があったら、すぐに主治医に連絡する

もちろん、人間相手に100％の安全の保証はできませんが、これらの対策で、他の抗リウマチ薬と同様の安全性レベルで、アラバを使用できると思われます。

値段は高いけれど、効果も高い「プログラフ」

プログラフは、まだ未知数のところが多い抗リウマチ薬（免疫抑制剤）ですが、MTXで効果の出なかった患者さんでも有効率が高いことから注目されている薬です。

MTXや、TNFα阻害薬との1対１の比較試験がないので、はっきりとしたことはいえませんが、今後検証が進むものと思われます。

単独でも使用されますが、最近では他の抗リウマチ薬との併用療法も積極的に行われています。MTXとの併用、アラバとの併用で有効例が報告されています。

昔からある有用な薬「アザルフィジンEN」、「リマチル」

関節の破壊の抑制効果も報告されている、有効性の証明された薬剤です。
MTX、TNFα阻害薬に比べると、やや見劣りする印象ですが、個々のケースでは匹敵する場合が、十分にありえます。

その他の抗リウマチ薬の意義

個々のケースで、これらの薬剤が有効である場合があります。
日本リウマチ学会のガイドラインで、推奨度が低いものとなっていますが、ガイドラインを作成された先生方が自らおっしゃっていますように、ガイドラインとは患者さんの70～80％に当てはまるものであって、それ以外の治療が無意味だといっているわけではありません。

一時、新聞で叩かれた、モーバー、オークルという薬単独でも、長期に渡って関節炎・関節破壊を抑えている場合も、数例経験しています（これらは、いずれも途中で中止しましたら関節腫脹が出現し、再開して数ヶ月で改善していますので、自然治癒などではありませんでした）。

これから出てくる新しい治療薬

アダリムマブ
（ヒューミラ）

レミケードやエンブレルと同様に、TNFαを阻害する薬剤です。
2週間に1回、皮下注射で用います。
治療研究の報告を見ますと、効果としては、レミケードやエンブレルと同等と考えられます。

トシリズマブ
（アクテムラ）

レミケード、エンブレル、ヒューミラと異なり、IL-6という物質を阻害する薬剤です。
TNFα阻害薬との1対1の比較試験は行われていませんが、TNFα阻害薬に勝るとも劣らぬ効果を持つと思われます。

アバタセプト

関節リウマチの悪役の1人であるTリンパ球に作用して、Tリンパ球を押さえ込む薬剤です。
TNFα阻害薬との1対1の比較試験は行われていませんが、TNFα阻害薬の無効な人に対しても有効な場合があることが報告されています。

リツキシマブ
（リツキサン）

MTXが有効でなかった患者さんに、半年間、リツキシマブを単独で使ってみた報告があります。
それによりますと、3人に1人が関節症状が半分以下に、7人に1人が関節症状が3分の1以下に抑えられたことが示されています。
背景や試験のデザインが異なりますので、TNFα阻害薬との単純な比較はできませんが、強力な薬剤であることは確かです。